近日，来自马克斯·普朗克心肺研究所的华人学者首次证明，心肌细胞能量代谢的改变能够使心脏再生。这项科学突破发表于《自然》学术期刊，论文通讯作者为德国马克斯·普朗克心肺研究所的袁学军研究员和Thomas Braun教授，第一作者为Li Xiang博士。这项开创性科学突破，有望为心肌梗死等心脏病带来全新治疗方法。

成年人心脏再生能力的丧失，主要是由于出生后心肌细胞分裂能力的丧失。这伴随着心肌细胞能量代谢的根本变化——心肌细胞不再从糖中获取能量（糖酵解），而是转变成主要从脂肪中获取能量（脂肪酸氧化）。这是因为脂肪酸氧化这种氧化代谢方式产生能量的效率更高。而心脏能够再生的动物主要通过糖酵解方式将糖类作为心肌细胞的“燃料”。实际上，人类心脏在发育早期阶段也是主要使用糖酵解，只是在出生后转向脂肪酸氧化。随着出生后心脏的能量代谢方式的转换，心肌细胞的许多基因的活性发生了变化，其细胞分裂活性也消失了。能量产生过程中的代谢物对调节基因活动的酶的活性发挥着重要作用。研究团队希望从这一能量代谢方式的转变中寻找促进心脏再生的方法，通过重新编程能量代谢来触发基因活动的改变，从而使心肌细胞的细胞分裂能力得到恢复。

研究团队首先构建了Cpt1b基因条件性敲除小鼠，让该基因在小鼠心肌细胞中特异性失活，该基因对小鼠的脂肪酸氧化至关重要，从而消除心肌细胞中的脂肪酸氧化。论文第一作者Li Xiang博士表示，在心肌细胞Cpt1b基因失活的小鼠中，观察到了这些小鼠的心脏再次开始生长，在实验过程中，它们心脏中的心肌细胞数量几乎翻了一番。论文共同通讯作者袁学军表示，这种缺血-再灌注损伤模型可以与因冠状动脉闭塞而心脏被放置支架的心脏病人相比较。而Cpt1b基因失活的效果令人印象深刻——心肌梗死后常见的疤痕在几周后几乎消失，小鼠的心肌收缩能力也几乎恢复到了梗死前的水平。

研究团队进一步破译了这种再生能力背后的机制，在Cpt1b基因失活的小鼠心肌细胞中，研究团队发现α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，简称α-KG）的水平增加了20倍，这种高水平的代谢物导致KDM5酶活性的显著增加。KDM5是一种组蛋白去甲基化酶，激活的KDM5使得驱动心肌细胞成熟的基因中的广泛H3K4me3结构域的去甲基化，恢复这些基因的活性和表达。这些基因活动的变化导致心肌细胞变得不成熟，从而重新获得再生能力。

基于上述结果，研究团队得出结论：代谢成熟塑造了心肌细胞的表观遗传景观，为进一步的细胞分裂创造了障碍，而逆转这一过程可以恢复心肌细胞的再生能力，进而修复受损的心脏。

论文共同通讯作者Thomas Braun教授表示，这项研究是一个真正的突破，通过对新陈代谢进行重编程，将心肌细胞的数量增加了一倍，并且在心肌梗塞后，帮助心脏功能几乎得到完全恢复。此外，该研究也提示我们，原则上可以通过药物阻断CPT1B酶（CPT1b基因的表达产物）的活性，开发一种CPT1B酶活性的抑制剂，最终可能用于人类的治疗。

（陈晶）