近日，宣武医院贾建平教授团队在国际权威学术期刊《生物医学中心内科学杂志》（BMC Medicine）发表研究成果，报道了家族性阿尔茨海默病一种新的候选致病基因ZDHHC21 p.T209S。这是我国首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，开辟了阿尔茨海默病研究的新方向，对阿尔茨海默病致病机制和药物开发具有里程碑式的意义。

为了探索我国阿尔茨海默病的遗传机制，贾建平团队在2002年建立了家族性阿尔茨海默病登记网络，登记了404个阿尔茨海默病家系，共报道了占世界10%的中国人阿尔茨海默病基因突变，发现了53个中国人特有的致病基因突变，其中有11个突变为国际上首次报道，表明了中国人与其他种族之间的遗传异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

该研究在一个阿尔茨海默病家系中鉴定出ZDHHC21基因的一个变异位点并预测有很强的致病性。该家系所有的阿尔茨海默病患者均携带此突变，而其未患阿尔茨海默病的家庭成员均未携带，表明符合疾病共分离。为进一步探索该突变引起阿尔茨海默病的分子机制，团队利用CRISPR/Cas9系统构建了ZDHHC21 p.T209S点突变小鼠模型。该小鼠模型表现出空间学习记忆障碍，脑内Aβ累积、tau过度磷酸化和神经元丢失，提示该突变具有较强的致病性。

研究还发现，棕榈酰基转移酶抑制剂可减轻神经元对兴奋性毒性的敏感性，从而逆转突触功能损伤。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。（陈晶）