1927年大革命失败后，国民党反动派的白色恐怖和血腥屠杀，使安徽省六安地区轰轰烈烈的农民革命运动处于低潮。这年10月间，中共六安县委根据党的八七会议精神，开始整顿和发展党的组织，秘密组织农民协会及工农武装，酝酿发动大规模的农民起义。毛正初受组织委派回乡开展革命活动。

1928年秋，毛正初利用社会关系，和江求顺等打入徐家集民团并担任队长，暗中发展进步团丁加入党组织。1929年11月25日，领导徐家集民团起义，一举获得成功，揭开六安河西地区武装起义的序幕。随后，他率部策应支援江家店民团起义，成立六安四区革命委员会和红军游击大队。

1931年2月下旬，安徽六安四区红军游击大队改编为游击师，毛正初任师长；不久又改称六安赤卫军总司令部，毛正初任司令员，下辖4个团，共3100余人，枪700余支。

此时，中共六安县委根据皖西北特委指示，决定在新安集再一次举行武装起义，并派毛正初任总指挥。1931年5月2日夜，毛正初集结赤卫军5000人，分三路包围敌新安民团团部火神庙。3日拂晓，毛正初率部进攻，将民团击溃后，率领起义大军连克火星、郭店、单王、丁集等地，使淠河西岸广大地区连成一片完整的革命根据地。5月，六安县苏维埃政府和县赤卫军总指挥部在独山成立，毛正初任赤卫军总指挥兼县独立团团长，统率赤卫军6个团，计2.5万余人。同年夏，毛正初被任命为中共皖西北特委军事委员会常委。

革命根据地的迅猛发展，极大震动了国民党安徽省主席陈调元，他立即命令国民党四十六师岳盛暄部在六安县民团的配合下“扫荡”河西苏区。毛正初指挥县独立团和赤卫军4000余人，采取“选好地形、迂回埋伏、依靠群众、诱敌深入、集中兵力、各个击破”的战术，沿淠河设防，迎击进犯的敌人。

骄横的岳盛宣认为当时皖西没有红军主力，赤卫军“不堪一击”。6月的一天，他派出一个警备团从徐集方向直攻苏区。毛正初命令部队在徐集以南的大林岗东、西、北三面埋伏，自己和四区少共书记江求顺率73人组成的钢枪队在大林岗一片树林附近迎敌。

中午1时许，敌人分两路纵队，向大林岗逶迤前行。由于当日天气炎热，敌人在骄阳下被晒得个个汗流浃背。敌兵将重武器、给养全部放在骡马上，敌军官则下马坐在凉轿上，让民夫抬着前进。

当敌指挥官走进树林时，立即命令停下休息，敌兵随即东倒西歪地坐下乘凉。毛正初见时机已到，立即开枪，战士们跟着一阵齐射，击毙了数十个敌人。正当敌人惊慌失措之际，埋伏在四周的游击队、赤卫军、农协会员、少先队一跃而起冲向敌人，霎时间将敌人分割包围。敌指挥官刚要逃走，江求顺和几个赤卫队员已经冲到他的面前，将其俘虏。残敌仓皇溃逃，毛正初率赤卫军奋勇追击，很快将敌人赶到淠河河边。敌人纷纷跳河求生，又有不少人被击毙、淹死在河里。这一仗，赤卫军毙伤敌人200余人，生擒敌官兵93名，缴获了大批枪支弹药和驮着补给的数十匹骡马。

岳盛宣得到败讯后恼羞成怒，于6月下旬率领1000余人的“精锐正规军”，从六安窑岗嘴渡过淠河，向武陟山进犯。该敌采取骑兵、步兵齐头并进的策略，企图一举击溃赤卫军主力。

毛正初得到报告后，经过反复思索，决定再用“口袋阵”战术歼敌。他亲率主力埋伏在武陟山上，又派出少数赤卫军战士与敌周旋，且战且退，将敌人引入包围圈。敌人和赤卫军接战数次，更加坚信赤卫军“不堪一击”，越发猖狂起来。岳盛宣下令士兵向武陟山下“快速突击”。当敌军进入包围圈后，毛正初大喊一声：“打！”顿时，钢枪、土枪、土炮一起射向敌阵。掉以轻心的敌人突遭打击，顿时乱成一团。毛正初见状，下令吹起冲锋号，埋伏的赤卫军和群众从田野、树林、山坡下一齐冲出。岳盛宣见势不妙，率先拨转马头逃命，敌人顿时全线崩溃。毛正初指挥赤卫军和群众随后猛追，很快将逃敌驱赶到新行河边。敌人纷纷跳入河里，企图泅渡逃命，遭赤卫军一阵射击，被击毙、淹死者不计其数。此次战斗，赤卫军毙伤敌人200余人，活捉300余人，取得了保卫河西革命根据地关键一战的胜利。